Spade nasce a Birmingham, Michigan, figlio di Judith M, una scrittrice ed editore e Wayne M. Spade, un rappresentante.[1][2] I suoi fratelli sono Bryan e Andy Spade; Andy Spade è marito della designer Kate Spade e CEO del Kate Spade New York. Spade ha frequentato il Scottsdale Community College e brevemente andò all'Arizona State University, dove fu membro della fratellanza Sigma Alpha Epsilon.[3] Il numero di Spade allo sketch show comico dell'università, Farce Side Comedy Hour, provocò una standig ovation in molte occasioni. Nella metà degli anni ottanta ne ottenne una anche al Monday night comedy show al Greesy Tony's Pizza a Tempe, Arizona. Prima di ottenere il successo come comico, Spade guadagnò lavorando come uomo del bus, valletto e come commesso in un negozio di skateboard.

Con l'aiuto dell'amico Dennis Miller, partecipa al Saturday Night Live nel 1990 come membro regolare del cast e autore. Qui aumenta la ormai nota popolarità dei suoi personaggi, sarcastici e sapientoni, in una serie di sketch comici, alcuni dei quali includono: un assistente di volo che offre uno sgradevole "Buh" come saluto ai passeggeri che stanno sbarcando; un receptionist per Dick Clark che, come sorta di politica, chiede alle persone indifferentemente "E tu sei?"; e il reporter sarcastico dell'"Hollywood Minute" che comunica con le celebrità per mezzo di battute. Altri personaggi includono Christy Henderson delle Gap Girls, e Karl. Ha fatto anche l'imitatore di celebrità famose, come Brad Pitt e Michael J. Fox. Secondo un'intervista con Spade, molto materiale scritto da lui è stato dato a Dana Carvey. A causa del suo ritmo di lavoro relativamente basso, era in pericolo di licenziamento come comico, fino a quando lo sketch dell'Hollywood Minute gli ha assicurato la sua posizione.

Anche se la maggior parte del cast lasciò lo show nel 1995, Spade rimase l'anno successivo, per contribuire alla transizione con il nuovo cast. Quindi abbandonò nel 1996, usando l'"estinzione" come ragione. Spade disse: "Quando uscii, è stato per alleggerire la pressione, non per essere una star del cinema. Non si può rimanere lì per sempre - ti uccide dentro. Invecchi con anni canini. È un posto difficile." Tornò come ospite in un episodio nel 1998 e in un altro nel 2005. Recentemente ha inoltre doppiato un chihuahua in un cortometraggio animato, scritto da Fred Wolf, nel 2010.

Il tentativo di Spade di tentare una carriera cinematografica lo ha portato ad un isto di successi. Film come Le avventure di Joe Dirt e Dickie Roberts - ex piccola Star non suscitarono buone critiche, particolarmente il secondo, sebbene entrambi guadagnarono più del costo di produzione. Entrambi erano stati scritti da Fred Wolf. Lavorò con il compagno del Saturday Night Live Chris Farley nei film Tommy Boy e La pecora nera, nel tentativo di formare una copia moderna di Stanlio & Ollio. I due stavano progettando il terzo film insieme quando Farley morì di overdose all'età di 33 anni. Spade non partecipò al funerale poiché "non poteva stare in una stanza in cui Chris era in una scatola". Sebbene ricevette molte offerte per un suo show televisivo, le rifiutò per far parte della sit com di Steven Levitan Just Shoot Me!, che andò in onda per sette stagioni dal 1997 al 2003. Ha interpretato il receptionist sarcastico Dennis Finch, che gli valse una nomination agli Emmy e due nomination al Golden Globe.

Spade ha presentato nel 2003 sia il Teen Choice Awards sia il Video Game Awards di SpikeTV. Doppiò i personaggi di molti episodi di Beavis and Butt-head, e produsse la sua serie TV animata nel 2000, Sammy. Dal 2002 al 2006, Spade apparve regolarmente in bubblicità di Capital One con Nate Torrence, dove interpretava l'impiegato di una compagnia rivale fittizia la cui politica riguardo ai premi delle carte di credito (e riguardo a tutto il resto) era "sempre no". Nel 2004 entrò nel cast di 8 semplici regole, a seguito della morte della star della sitcom John Ritter.

Il 5 settembre 2003 Spade ricevette la stella sulla Hollywood Walk of Fame, che si trova al 7018 Hollywood Blvd. Recentemente è stato il presentatore dello show su Comedy Central The Showbiz Show with David Spade, cominciato nel settembre 2005. Nello show Spade si prendeva gioco di Hollywood e delle sue celebrità in maniera simile al suo vecchio sketch "Hollywood Minute" su SNL. The Showbiz Show with David Spade fu cancellato nell'ottobre 2007 dopo tre stagioni.[4] Insieme agli attori Elijah Wood e Gary Oldman, Spade è una delle voci per The Legend of Spyro: A New Beginning, il sesto capitolo della serie di giochi Spyro the Dragon. Ha dato la voce a Sparx. Ha interpretato Russel nella commedia della CBS Le regole dell'amore.