Inizialmente voleva fare la ballerina ma negli ultimi anni della scuola si appassiona alla recitazione in teatro. Il suo debutto cinematografico risale al 1980 in Amarti a New York ma continua a lavorare principalmente nei teatri studiando recitazione alla Università del Maryland che lascia al terzo anno per un tour con una compagnia Shakespeariana; lavora e studia quindi per il Long Wharf theatre nell'off-Broadway nel lavoro di Kurt Vonnegut Happy Birthday, Wanda June all'Arena Stage a Washington, D.C. e in molti altri teatri con tour anche all'estero.
Per le sue interpretazioni teatrali ha vinto un Theatre World Award, un Obie Award e un Clarence Derwent Award e ha lavorato con Tom Moore, James Earl Jones, John Lithgow, Christopher Plummer, Al Pacino e Marisa Tomei.
Nel 1990 recita in Edward mani di forbice di Tim Burton e l'anno successivo in Il mio piccolo genio di Jodie Foster ma la sua carriera cinematografica comprende molti altri film come Pallottole su Broadway, con il quale vince il secondo Oscar alla miglior attrice non protagonista, un Golden Globe nella medesima categoria e l'acclamazione internazionale.
Lavora anche saltuariamente per la televisione nel film Amori & incantesimi (1998) e nella miniserie The 10th Kingdom (2000). Partecipa anche a In Treatment per cui vince nel 2008 un Emmy per la miglior attrice non protagonista in una serie drammatica. Dal 2000 al 2002 la Wiest ha interpretato anche il ruolo di Nora Lewin nella serie Law & Order.
È stata inoltre una delle muse di Woody Allen recitando in La rosa purpurea del Cairo (1985), Hannah e le sue sorelle (1986), Radio Days (1987), Settembre (1987) e Pallottole su Broadway (1994), infatti è l'unica attrice nella storia del cinema ad aver vinto entrambi gli Oscar sotto la direzione dello stesso regista.