Figlia di Margaret e William Everett Martindale, suo padre morì nel 1971; ha due fratelli maggiori, Billy e Bobby Tim (morto nel 2004).

La Martindale si fa notare nel 1990, al fianco di Tom Cruise e Nicole Kidman nel film Giorni di tuono, ma raggiunge il successo grazie alle sue apparizioni in L'olio di Lorenzo del 1992, con Susan Sarandon e Nick Nolte, e in Il socio del 1993 con Tom Cruise e Gene Hackman. Nel 1995, dopo aver lavorato in vari film tra i quali Sabrina e Dead Man Walking - Condannato a morte, si dedica alla televisione, comparendo in qualche episodio di Law & Order - I due volti della giustizia e New York Undercover, e girando una serie di film per la tv.

Nel 1998 dopo essersi fatta strada tra la televisione e il cinema torna a farsi notare in Twilight, con Paul Newman, Susan Sarandon e Gene Hackman, e in Amori & incantesimi con Sandra Bullock e Nicole Kidman.

Nel 2000 torna al fianco di Sandra Bullock, nel film drammatico 28 giorni, mentre nel 2002 al fianco di Nicole Kidman in The Hours. Nel 2004 interpreta la spregevole madre di Maggie Fitzgerald (Hilary Swank) nel film vincitore di quattro premi Oscar, Million Dollar Baby. Sempre nel 2004 gira i film per la tv Angeli d'acciaio e Plainsong, nel 2005 entra nel cast della serie televisiva Medium fino al 2006, anno in cui prende parte al film collettivo Paris, je t'aime, fa un cameo nella serie televisiva Law & Order: Special Victims Unit, ed entra nel cast della serie televisiva Dexter fino al 2008.

Nel 2008 è nel cast di Stop-Loss con Channing Tatum e Ryan Phillippe, mentre nel 2009 interpreta la nonna di Miley Stewart/Hannah Montanah in Hannah Montana: The Movie e la dottoressa Browning nel thriller psicologico Orphan con Vera Farmiga e Peter Sarsgaard. Per il 2010/2011 ha all'attivo ben cinque produzioni tra cui Un anno da ricordare, con Diane Lane, John Malkovich e Dylan Walsh, e la serie tv Justified, per la quale viene premiata con l'Emmy come Migliore attrice non protagonista in una serie drammatica.

Dal 2014 la sua controparte animata, doppiata da Martindale stessa, è un personaggio ricorrente nella serie BoJack Horseman.

Nel 2015 e nel 2016 vince il suo secondo e terzo Premio Emmy come miglior attrice guest star in una serie drammatica per The Americans.