Marisa Tomei nasce a Brooklyn, borough di New York, il 4 dicembre del 1964, primogenita di due figli di Gary A. Tomei, un avvocato, e di Adelaide "Addie" Bianchi, un'insegnante d'inglese, ambedue di origini italiane. I nonni paterni dell'attrice, Romeo Tomei e Rita Calvosa, erano originari rispettivamente di Lucca e della Calabria; il nonno materno, Armando Bianchi, era un livornese, figlio a sua volta di Francesco Leopoldo Bianchi, originario di Cecina (in provincia di Livorno), e di Adelaide Angiola Canovaro, originaria di Rio nell'Elba (sull'isola d'Elba, in provincia di Livorno)[1], mentre la sua nonna materna, Maria D'Ignoti, era originaria di Messina[2][3]. Si trasferisce a Manhattan con i genitori dopo la nascita di suo fratello minore, Adam. Qui Marisa unisce agli studi scolastici (inizialmente alla Boston University e poi alla New York University) quelli artistici (danza, teatro e recitazione). Notata da alcuni dirigenti televisivi, nel 1983 prende parte alla soap opera Così gira il mondo.
Il suo esordio nel mondo del cinema avviene nel 1984 con Flamingo Kid, in cui pronuncia una sola battuta ("Sei ubriaco!") che comunque basta per farla entrare nella sitcom Tutti al college (1987, serie trasmessa in Italia col titolo Denise). Torna sul grande schermo nel 1991 con Zandalee per poi offrire una prova memorabile in Mio cugino Vincenzo, film del 1992 che le vale l'Oscar come migliore attrice non protagonista. Nel 1993, sempre per la sua interpretazione di Mona Lisa Vito in Mio cugino Vincenzo, vince il premio MTV come Migliore Performance Rivelazione. Madrina dell'attrice Zoë Kravitz, figlia del cantante Lenny Kravitz e dell'attrice Lisa Bonet, con cui ha lavorato nella serie Tutti al college, per molti anni, soprattutto dall'uscita del film Mio cugino Vincenzo fino alla fine degli anni novanta, è spesso impiegata dai registi come caratterista, per via del suo marcato accento newyorkese.
Successivamente lavora molto a teatro, anche nelle commedie Off-Broadway, e per tre anni risiede a Greenwich Village. Torna al cinema con un ruolo da protagonista nel 1993 con Qualcuno da amare, subito seguito da Cronisti d'assalto di Ron Howard (1994) e nel romantico Only You - Amore a prima vista dello stesso anno. Dopo il film di denuncia Benvenuti a Sarajevo (1997, sull'ignavia dell'ONU durante la crisi jugoslava) si mette in luce con due ruoli sostanzialmente comici in L'altra faccia di Beverly Hills (1998) ed in What Women Want - Quello che le donne vogliono (2000).
Nel 2001 riceve una seconda candidatura all'Oscar come migliore attrice non protagonista, con In the Bedroom, mentre nel 2003 è protagonista della tragedia teatrale Salomè e doppiatrice di qualche puntata de I Simpson, senza comunque interrompere la sua carriera ad Hollywood. Nel 2007 recita per Sidney Lumet in Onora il padre e la madre, ruolo che le frutta la sua prima candidatura agli Independent Spirit Awards. Nel 2009, grazie a The Wrestler, ottiene la sua terza candidatura all'Oscar, sempre come migliore attrice non protagonista. Nel 2015 viene scelta per interpretare May Reilly nei film del Marvel Cinematic Universe, compresi i film Spider-Man: Homecoming[4], uscito nel 2017[5], e Spider-Man: Far from Home, del 2019.