Lavorò anche in Italia con la pellicola, La ribelle, nel ruolo di un'adolescente siciliana, a cui seguì Per amore, solo per amore. Nel 1997 incontrò Pedro Almodóvar che la scelse per una piccola parte in Carne trémula; nello stesso anno vestì i panni di Sofia in Apri gli occhi di Alejandro Amenábar, ruolo che ricoprì anche nel remake statunitense Vanilla Sky, dove recitò al fianco di Tom Cruise e Cameron Diaz. Nel 1998 prese parte al suo primo film americano Hi-Lo Country, che nonostante risultò un insuccesso al botteghino l'attrice riuscì conquistare una candidatura agli ALMA Award come miglior attrice cinematografica.[2] Durante la lavorazione di questo film ebbe parecchie difficoltà nella comprensione dell'inglese, e iniziò a studiare recitazione anche a New York.
Il film che le donò il successo e la fama fu Tutto su mia madre, sempre di Almodóvar. Nel 2000 ottenne il primo ruolo da protagonista in un film americano con la commedia Per incanto o per delizia. L'anno successivo interpretò la moglie di Johnny Depp in Blow, Cult movie poco apprezzato dalla critica ma che ottenne un discreto successo al box office.Sempre nel 2001 interpretò Pelagia nel film Il mandolino del capitano Corelli, diretto da John Madden.
Continuò la sua attività nel cinema americano con il thriller Gothika, del 2003, con Halle Berry, Un amore sotto l'albero e Gioco di donna con Charlize Theron. Comparve al fianco di Matthew McConaughey nel Blockbuster Sahara, tratto dall'omonimo romanzo di Clive Cussler, il film non ebbe molto successo incassando a livello mondiale 119 milioni di dollari a fronte di un budget di 130 milioni. Contemporaneamente lavorò anche in Europa, nel 2004 Sergio Castellitto la diresse in Non ti muovere, la pellicola è tratta dal romanzo omonimo di Margaret Mazzantini, e permise all'attrice di vincere il David di Donatello per la migliore attrice protagonista. Nel 2006 l'interpretazione di Raimunda nel film Volver di Almodóvar, le valse il premio alla migliore interpretazione femminile al Festival di Cannes 2006, assegnato collettivamente alle attrici principali del film[9] e il premio Goya; inoltre fu candidata ai Golden Globe e ottenne la prima candidatura all'Oscar per la categoria Miglior attrice protagonista nel 2007: lei fu la prima attrice spagnola a essere stata candidata per questo premio. Nello stesso anno prese parte al western Bandidas assieme all'amica Salma Hayek.
Nel 2008, sotto la regia di Woody Allen, è nel cast di Vicky Cristina Barcelona, con il quale vince l'Oscar alla miglior attrice non protagonista, dove interpreta Maria Elena una donna mentalmente instabile. Nel 2009 recita nel musical Nine di Rob Marshall, per il quale viene candidata all'Oscar e al Golden Globe come miglior attrice non protagonista, per poi tornare ad essere protagonista di un film di Almodovar Gli abbracci spezzati. L'anno successivo prende parte con un piccolo cameo al film Sex and the City 2. Nel 2011 partecipa al quarto capitolo dei Pirati dei Caraibi, dove interpreta Angelica Teach, la figlia del pirata Barbanera. Durante le riprese l'attrice era in stato di gravidanza e fu la sorella Monica a farle da controfigura, sostituendola nelle scene più avventurose e nelle inquadrature da lontano per camuffare il suo stato di gravidanza.Nello stesso anno riceve la celebre "stella" sulla Hollywood Walk of Fame di Los Angeles, diventando la prima attrice di nazionalità spagnola a ottenere questo riconoscimento.
Nel 2012 partecipa al film di Woody Allen, To Rome with Love, dove recita in italiano, e viene diretta per la seconda volta da Sergio Castellitto in Venuto al mondo, adattamento cinematografico dell'omonimo romanzo di Margaret Mazzantini, nonché vincitore del Premio Campiello 2009 con cui si guadagna la settima candidatura al Goya. L'anno successivo fa parte del cast di The Counselor - Il procuratore accanto a Michael Fassbender, Brad Pitt e Javier Bardem. Inoltre recita un cameo nella commedia Gli amanti passeggeri, scritta e diretta da Pedro Almodóvar.
Nel 2015 è protagonista e produttrice del film drammatico Ma ma - Tutto andrà bene, diretto da Julio Medem, dove interpreta una mamma colpita dal cancro al seno, performance che le fa guadagnare l'ottava nomination ai Goya come Miglior Attrice. L'anno successivo prende parte a due commedie americane: interpreta una modella di intimo nel sequel Zoolander 2 scritto, diretto e interpretato da Ben Stiller e Grimsby - Attenti a quell'altro con Sacha Baron Cohen.
Nel 2017 viene annunciata la sua partecipazione nella seconda stagione di American Crime Story nel ruolo di Donatella Versace, che rappresenta il suo primo ruolo televisivo in assoluto. La serie TV narra l'assassinio dello stilista Gianni Versace, e permette all'attrice di ricevere la prima candidatura ai Premi Emmy come miglior attrice non protagonista in una miniserie o film-tv. Alla 74ª Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia presenta la pellicola Escobar - Il fascino del male, dove interpreta la giornalista colombiana Virginia Vallejo. Nello stesso anno è nel cast del remake di Assassinio sull'Orient Express, dove veste i panni di una missionaria spagnola, nella pellicola anche Kenneth Branagh, Johnny Depp, Michelle Pfeiffer e Judi Dench.
Nel marzo 2018 riceve il Premio César onorario alla carriera.Nel mese di maggio è protagonista del thriller Tutti lo sanno, scritto e diretto da Asghar Farhadi e dove recita accanto al marito Javier Bardem. La pellicola è stata scelta come film d'apertura della 71ª edizione del Festival di Cannes. L'anno successivo collabora per la sesta volta con il regista Pedro Almodovar nel film Dolor y gloria, presentato in concorso alla 72ª edizione del Festival di Cannes. Nello stesso anno presenta in concorso alla 76ª Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia il drammatico Wasp Network,ispirato alla vicenda della rete di spionaggio stabilita dal governo cubano nella Miami degli anni novanta.