È nota soprattutto per il ruolo da protagonista nel ruolo della madre single Joan Mosley nella serie drammatica e acclamata dalla critica Fox di breve durata, South Central (1994), e per il ruolo ricorrente di Renee Trussell nella serie drammatica della NBC, Parenthood (2010? 2015). Ha ruoli da protagonista nei film Grand Canyon (1991), Blood Work (2002) e Hostage (2005). Nel 2016, Lifford ha iniziato a recitare nel ruolo di Violet Bordelon (Zia Vi) nella serie drammatica Oprah Winfrey Network, Queen Sugar.